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      間充質干細胞在膠質瘤治療中的研究進展
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      膠質瘤是中樞神經系統發病率最高、預后不良的原發性腦腫瘤,具有發病隱匿的特點,以及顯著的腫瘤異質性及易感性。膠質母細胞瘤(Glioblastoma,GBM)是膠質瘤中惡性程度最高的一種,即使采用手術加同步放化療的標準治療方案,患者的中位生存期僅為14.4 個月左右。

      MSCs 是干細胞中的一員,屬于一類早期未分化細胞,其來源包括骨髓、外周血、脂肪組織、臍帶等,具有增殖能力強、分化潛能大、免疫原性低及采集方便等優點,其趨化性更使MSCs能夠定向導航至腫瘤部位,進入腫瘤微環境,成為腫瘤治療的一個理想工具。由于血腦屏障的存在,很多藥物無法直達顱內腫瘤病灶,但是具有跨血腦屏障特性的MSCs可以作為載體有效地將所需藥物送到靶部位。

      應用于基因工程的MSCs主要來源于人體正常的骨髓、臍帶及脂肪組織,也可從子宮內膜、滑膜、肌肉、胎盤等組織中分離。不同組織來源的MSCs可能具有不同的分子標記物、體外增殖特性及臨床轉化潛能等。提高體外培養成功率、擴增效率,維持細胞歸巢分子及基因穩定性是治療應用的基礎。


      MSCs 研究現狀 

      1 MSCs 與溶瘤病毒

      溶瘤病毒(oncolytic virus)治療惡性腫瘤可以追溯到一個多世紀前,其作用原理是將致病力較弱的病毒改造制成特殊的溶瘤病毒,利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞,通過在腫瘤細胞內大量復制達到摧毀腫瘤細胞的目的,具有更高的殺傷效率和更低的不良反應。

      溶瘤療法與機體的免疫系統息息相關,單獨進行溶瘤療法時,固有免疫能夠更加迅速、有力地清除病毒,在此基礎上,將溶瘤療法與PD-1抑制劑相結合,可提高治療成功的概率。近年來,相關的臨床試驗逐步證實溶瘤病毒在高級別膠質瘤治療方面的有效性和安全性。

      2 MSCs 與外泌體

      外泌體(exosomes)是一種由幾乎所有活細胞均可分泌直徑30~150 nm的圓形或杯狀囊泡,是細胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)的一部分,廣泛存在于人體的各種體液、分泌物及排泄物中。在一定程度上,外泌體具有來源細胞的代表性,即攜帶來源細胞(包括腫瘤細胞)內的特定蛋白質、RNA、DNA、轉錄因子等,通過旁分泌途徑參與細胞之間信息交流,在腫瘤的發生發展、耐藥等方面發揮著重要作用。

      目前研究表明MSCs來源的外泌體可能發揮促瘤作用。在腫瘤微環境中,腫瘤細胞分泌的外泌體可誘導MSCs從正常的營養性向致瘤性轉變。改造后的MSCs分泌包含miRNAs等成分的外泌體作用于腫瘤細胞,發揮促瘤作用,同時還可以作用于腫瘤微環境中的成纖維細胞等,誘導其向促瘤功能轉變。

      3 MSCs 與免疫治療

      膠質瘤微環境中僅存在少量免疫細胞,屬于典型的“冷腫瘤”,單純免疫治療效果不佳。MSCs具有歸巢特性,可作為理想的載體將其與免疫治療藥物相結合,通過改變免疫微環境抑制狀態達到治療膠質瘤的目的。MSCs可作為載體傳遞編碼促炎細胞因子的基因,以刺激針對GBM的免疫反應。在小鼠原位膠質瘤模型中,顱內注射過表達白介素-7IL-7)和白介素-12IL-12)的MSCs,可抑制腫瘤生長,誘導腫瘤進入免疫抑制狀態。


      目前仍有部分報道認為TA-MSCs可能發揮免疫抑制作用。將膠質瘤來源的MSCsGB-MSCs)與外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)體外共培養,GB-MSCs可能通過分泌抑制性細胞因子導致腫瘤微環境中Th17淋巴細胞比例降低而Tregs細胞比例升高,從而引起免疫抑制。腫瘤微環境組成復雜,目前的研究結果表明MSCs可通過直接或間接方式作用于免疫細胞,在腫瘤的免疫浸潤及復發轉移方面可能發揮重要作用,但具體機制仍需進一步研究。



































      應用于基因工程的MSCs主要來源于人體正常的骨髓、臍帶及脂肪組織,也可從子宮內膜、滑膜、肌肉、胎盤等組織中分離。不同組織來源的MSCs可能具有不同的分子標記物、體外增殖特性及臨床轉化潛能等。提高體外培養成功率、擴增效率,維持細胞歸巢分子及基因穩定性是治療應用的基礎。




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